Stress Ossidativo ed il suo importante ruolo nella infezione da Sars-CoV-2.
Sembra che lo stress ossidativo svolga un ruolo importante nella patogenesi del Covid-19.
Che perpetui il ciclo della tempesta di citochine, il meccanismo di coagulazione del sangue ed esacerba l’ipossia.
L’interazione tra stress ossidativo e tempesta di citochine peggiora il danno tissutale che termina con insufficienza d’organo.
Inoltre, rivela che il virus SARS-CoV-2 può interferire con l’equilibrio tra la molecola di trascrizione NF-kb coinvolta nell’espressione delle citochine.
E l’attivazione di Nrf2, responsabile dell’espressione degli enzimi antiossidanti.
Questo crosstalk può svolgere un ruolo importante nella gravità dei sintomi presentati dai pazienti.
Pertanto, è logico pensare che nell’infezione da coronavirus con danno polmonare e ipossia tissutale tardiva ematologica e mitocondriale dovuta al coinvolgimento dello stress ossidativo.
Una forte documentazione scientifica associa lo stress ossidativo ai cambiamenti riscontarti nei pazienti.
Come la sua partecipazione alla amplificazione e alla perpetrazione della tempesta di citochine, coagulopatia ed ipossia cellulare.
Sono stati descritti diversi segni e sintomi presentati dai pazienti Covid-19.
Si passa dai pazienti asintomatici con lieve raffreddore ad importanti cambiamenti negli esami di laboratorio.
Che possono progredire fino a grave insufficienza di organo e morte.
I cambiamenti osservati includono : diminuzione dei linfociti totali, tempo di protrombina prolungato, lattato deidrogenasi elevata, immunodeficienza cellulare, attivazione della coagulazione, endotelite nel polmone, nel cuore e nell’intestino tenue.
L’ipercoagulazione e l’ipossia di più organi sono lo scenario peggiore.
Lo stress ossidativo da parte delle specie reattive dell’ossigeno ( ROS ) è correlato a tutti i principali cambiamento osservati.
L’inflammasoma è un elemento importante nella tempesta di citochine e gli studi hanno dimostrato che ROS è un potente ligando e mediatore diretto per l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 ( recettori NOD-like P3 ).
L’infezione da Covid-19 sembra avere una fase polmonare iniziale che consiste nella replicazione del virus e nell’infiammazione con coinvolgimento dei ROS come attivatore dell’inflammasoma diretto ed indiretto.
E’ importante capire il meccanismo mediante il quale SARS-CoV-2 induce lesioni polmonari e sistemiche e se il virus è l’unico responsabile o se esistono altri meccanismi sinergici che sostengono e aggravano il danno tissutale.
Esistono Numerosi studi che dimostrano che i ROS svolgono un ruolo nel danneggiare la membrana degli eritrociti.
Alti livelli di ROS nei pazienti settici porta alla rottura della membrana degli eritrociti ed alla loro fagocitosi dei macrofagi e nei neutrofili.
L’emoglobina libera viene dissociata, generando eme, che viene poi degradata dall’eme-ossigenasi ( OH-1 ) per produrre ferro libero, sia l’eme che il ferro libero sono dannosi per le cellule.
La ridotta saturazione dell’ossigeno porta al radicale superossido ed alla generazione di H2O2 da parte dei mitocondri.
Il radicale anionico superossido riduce il ferro (III) a ferro (II), il quale, in presenza di H2O2, produce radicali idrossilici ( •OH ).
Un agente estremamente tossico che promuove la formazione di perossidi lipidici della membrana cellulare e l’ossidazione delle proteine.
Innescando la morte cellulare per apoptosi e/o necrosi.
La ridotta saturazione di ossigeno porta al radicale superossido e alla generazione di H 2 O 2 da parte dei mitocondri.
E’ stato dimostrato che il ferro (III) induce la coagulazione del sangue tramite i radicali idrossilici.
I radicali idrossilici convertono il fibrinogeno plasmatico solubile in coaguli di fibrina anormali, sotto forma di depositi densi ed opachi resistenti alla degradazione enzimatica.
La coagulazione intravasale disseminata, la sepsi ed il ridotto trasporto di ossigeno ai tessuti sono gli elementi principali presentati dai pazienti Covid-19.
Inoltre, l’eme libero nel sangue diminuisce l’ossido nitrico (NO) circolante peggiorando ulteriormente l’ischemia degli organi.
Nonostante l’ipossiemia, la compliance polmonare è preservata, indicando una possibile compromissione mitocondriale.
Ciò indica che la disfunzione dei mitocondri è un ruolo cruciale per la patogenesi della sepsi.
La compromissione dei mitocondri porta all’ipossia citopatica, che si riduce in una riduzione parziale dell’ossigeno con la generazione di ROS ed una ridotta produzione di energia.
E’ anche noto che il perossido di idrogeno innesca l’espressione di molti geni che sovraregolano le citochine pro-infiammatorie, come IL-1, IL-6 e TNFα, l’ossido nitrico sintetasi inducibile ( iNOS ) tramite l’attivazione della via NF-kB.
In modo ciclico, queste citochine pro-infiammatorie attivano macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali tramite NADPH ossidasi (NOx) per produrre più superossido e H2O2.
Inoltre, il radicale superossido reagisce con l’NO prodotto da iNOS che viene espresso attraverso la via NF-KB, producendo perossinitrito.
Sia il perossinitrito che l’NO sono tossici per i mitocondri.
Questa interazione tra ROS e citochine genera un ciclo autosufficiente tra tempesta di citochine e produzione di stress ossidativo che alla fine porta al fallimento multiorgano nei pazienti Covid-19 che progrediscono verso la sepsi e shock.
Diversi studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la strategia di alcuni virus è quella di alterare l’equilibrio redox per sopravvivere.
E’ stato dimostrato che l’infezione da virus respiratorio sinciziale ( RSV ) induce la produzione di ROS che, a sua volta, ha indotto l’espressione di citochine pro-infiammatorie e la difesa immunitaria innata.
Inoltre, alcuni virus inducono stress ossidativo per facilitare la replicazione all’interno della cellula.
STRATEGIE TERAPEUTICHE.
Progettare una terapia per una malattia la cui patogenesi non è chiara è una vera e propria sfida.
Se, come abbiamo visto, si ritiene che lo stress ossidativo sia il collegamento di ogni meccanismo noto per l’infezione di SARS-CoV-2, l’uso di antiossidanti come la Vitamina E, donatori di gruppi SH ( N-acetil-cisteina ), agenti complessanti il ferro ( antidoti ), inibitori di NF-kB, attivatori di Nrf2 ( Curcumina, Resveratrolo ) e l’uso specifico di inibitori di citochine proinfiammatorie ed anticoagulanti potrebbero aiutare il recupero dei pazienti.
I Triterpenoidi ( come lo squalene ), Sulfurafano ( presente soprattutto nelle crocifere : broccoli, cavoli, cavolini di Bruxelles ), Curcumina, Resveratrolo esercitano la loro attività antiossidante attivando Nrf2 e inibendo le vie NF-kB.
Alti livelli di perossinitrico nel sangue sono stati ridotti con un chetante del ferro.
Il Glutatione (GSH) è il principale agente antiossidante ed è la più importante difesa antiossidante nei polmoni.
Quando l’equilibrio tra GSH/GSSG viene interrotto da un aumento di H2O2, un ambiente più ossidativo, ossida le proteine che controllano l’attivazione e la localizzazione dei fattori di trascrizione, come KEAP-1, che regola Nrf2 e IkB, che regola NF-kB.
Pertanto, i donatori di gruppi SH, gli attivatori di Nrf2 e gli inibitori di NF-kB, attraverso le loro molecole regolatrici ( KEAP-1 e IkB, rispettivamente ), sono potenziali opzioni terapeutiche per l’infezione da SARS-CoV-2.
L’acido Lipoico, anche esso donatore di SH, è stato utilizzato in uno studio randomizzato ed ha ridotto il tasso di mortalità dal 77,8% al 31,5%.
Certamente, un approccio diversi è sul tavolo, quelli di cercare nuove strategie ed efficaci.
Insieme alla prevenzione della Sindrome Metabolica, la terapia antiossidante è un’arma in più per combattere le infezioni da SARS-CoV-2.
Da una parte la prevenzione e dall’altra le terapie farmacologiche che mirano direttamente alla risposta dell’ospite all’aggressione virale dovrebbero essere utilizzate in maniera ubiquitaria.
La terapia con gli antiossidanti possono esercitare la loro azione rompendo lo stress ossidativo della tempesta di citochine, diminuendo il danno ematologico e riducendo l’ipossia citopatica.
La prevenzione della Sindrome Metabolica e dello stress ossidativo, insieme al supporto del sistema immunitario, sono alla base di un buon successo terapeutico.
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